1999/4

Kockázat és biztonság az élelmiszer-gazdaságban

BSE és egyéb prion betegségek

Füzi Miklós

Bár a prion betegségek (spongiform encephalopathiák) már régóta ismert kórképek, a betegségcsoport csak az utóbbi években az angliai bovin spongiform encephalopathia (BSE) járvány és az első bizonyítottan állati eredetű humán prion fertőzések feltűnése után került a figyelem előterébe.

A prion betegségek a központi idegrendszer megbetegedései; az agyszövet degeneratív elváltozását okozzák, amely az agyállomány szivacsos (spongiform) elfajulásához vezet. Az elváltozás hátterében az idegsejtek pusztulása és egy másik sejttípus, az asztrociták, reaktív felszaporodása áll. A degeneratív szövettani kép a prion betegségek esetében azért meglepő, mert fertőző, illetve átvihető betegségekről van szó, így azt várhatnánk, hogy az érintett szervekben gyulladásos reakció alakul ki. Jelenlegi ismereteink szerint a prion betegségek az egyetlen olyan ismert betegségcsoport, amely igazoltan fertőző és mégis degeneratív szövettani képet mutat. A jellegzetes szövettani kép mellett valamennyi prion betegségre jellemző a rendkívül hosszú lappangási idő (emberi megbetegedés esetén több évtized is lehet), a befolyásolhatatlan progresszió és a halálos kimenetel.

Humán prion betegségek

A prion betegségek közé egyaránt tartoznak humán és állatok között előforduló betegségek (1. táblázat). A humán kórképek közül a legfontosabb a Creutzfeldt-Jakob betegség (CJD), amely az egész világon előfordul; incidenciája 0,5-1 eset/ 1 millió lakos/év. Vezető tünete a demencia, a leépülés. A CJD esetek egy része (10-15%-a) familiáris, kis hányada (1%) nozokomiális fertőzés (idegsebészeti beavatkozás, agyalapi mirigyből kivont hormon-terápia, dura mater, illetve cornea transzplantáció) következménye, a megbetegedések legnagyobb része azonban ismeretlen eredetű. A Gerstmann-Sträussler-Scheinker kór (GSS) és a fatális familiáris inszomnia (FFI) a CJD speciális fajtáinak tekinthetők. A GSS-ban a kisagyi érintettség és ennek megfelelően az ataxia, az FFI-ben pedig az alvászavar a vezető tünet. Mindkét betegség rendkívül ritka és kizárólag familiárisan fordul elő. Humán kórkép még ezenkívül a kuru, a Pápua Új-Guinea-i bennszülöttek betegsége, amely rituális kannibalizmussal terjedt az 1950-es és 1960-as években (1,2,3).

1. táblázat

Állatok között előforduló prion betegségek

Az állati betegségek közül legrégebben ismert a scrapie (magyar nevén surlókór) a juhok és kecskék betegsége. A világ igen sok országában leírták már. Magyarországon az 1950-es évek végén és az 1960-as évek elején okozott járványt a juhok között Miskolc környékén; azóta előfordulásáról nem tudunk. A surlókórban szenvedő állatok erős viszketést éreznek, aminek enyhítésére testüket kerítéshez, fához dörzsölik, "súrolják". Erről a jellegzetes mozgásról kapta a betegség mind angol, mind magyar nevét (scrapie, surlókór). Érdekes, hogy a humán prion betegségekkel ellentétben a surlókor a juhok és kecskék között kontakt úton is terjed (3).

Igen fontos kórkép a bovin spongiform encephalopathia (BSE), amely az 1980-as évek közepén tűnt fel Nagy-Britanniában. A BSE-vel fertőzött szarvasmarhákon kezdetben fokozott ingerlékenység, félénkség figyelhető meg, majd később fizikailag leromlanak, járásuk bizonytalanná válik és gyakori a súlyos végtagremegés, illetve kollapszus. Az angliai BSE járvány kialakulása a takarmány-feldolgozás technikájának megváltozásával hozható összefüggésbe. Az 1980-as évek elején az angol takarmánygyártó üzemek egy leegyszerűsített eljárást vezettek be az állati fehérjetáp (csontliszt) előállításánál: elhagyták a szerves oldószeres lipidmentesítést és csökkentették a hőkezelés hőmérsékletét. A megváltoztatott technológia viszont, feltehetőleg, lehetővé tette a takarmányba bekerült kórokozók életben maradását. A csontliszt készítéséhez már korábban is felhasználtak juhbelsőségeket, amelyek között scrapie-vel fertőzött állatok szervei is lehettek, azonban a technológiaváltást megelőzően nem tudunk prion betegség előfordulásáról a szarvasmarhák között. A táppal történő transzmissziót igazolja, hogy miután 1988-ban megtiltották az állati fehérjék szarvasmarhák (és juhok) táplálására való felhasználását, az inkubációs idővel arányosan csökkenni kezdett a megbetegedések száma és a járvány jelenleg már megszűnőben van. Eddig mintegy 170 000 szarvasmarha betegedett meg BSE-ben az Egyesült Királyságban és számos más - elsősorban európai - országban is voltak esetek, amelyek általában összefüggésbe hozhatók az angol szarvasmarha-, illetve takarmányimporttal. Szerencsére a BSE, akárcsak a humán prion betegségek, nem terjed kontakt úton az állatok között, a perinatalis fertőzés pedig igen ritka, ezért várható, hogy az angliai járvány rövidesen megszűnik (1,2,3).

Ugyanakkor, sajnos a BSE járványnak humán vonatkozása is van. Igazoltnak tekinthető, hogy a fertőzés átterjedt emberre és felelős az új variáns CJD (vCJD) megjelenéséért. A vCJD-t eddig 30 betegnél diagnosztizálták (29 angol, 1 francia) (4,3). A korábban ismert CJD esetektől némileg különbözik mind tüneteiben, mind patológiai képében. A betegek fertőződése feltehetőleg a kórokozót tartalmazó állati belsőségek fogyasztása révén következett be (3). Mivel a CJD lappangási ideje több évtized is lehet, nem jósolható meg mekkora lesz a vCJD járvány Nagy Britanniában 15-20 év múlva.

Prion betegség számos további állatfajban is előfordul (1. táblázat). A fertőzés ezekben a speciesekben a BSE-hez és a humán kórképekhez hasonlóan nem terjed kontakt úton, kivételt képez a különböző szarvasfajták prion betegsége; a krónikus senyvesztő betegség.

A prion betegségek etiológiája

A prion betegség kórokozóját még nem sikerült teljes bizonyossággal azonosítani, azonban fertőző szövetekkel végzett vizsgálatok alapján már számos tulajdonságát tisztázták. Megállapították, hogy rendkívül ellenálló hővel, savas pH-val és formaldehiddel szemben, érzékeny viszont az alkalikus pH-ra. Fehérjedenaturáló szerek, valamint fehérjebontó enzimek hatására elveszti fertőzőképességét, tehát proteint biztosan tartalmaz, ugyanakkor, meglepő módon rezisztens a nukleinsavat károsító fiziko-kémiai behatásokra (5,1,2). A kísérletek alapján Stanley B. Prusiner, a Kaliforniai Egyetem professzora 1982-ben megállapította, hogy az ágens fehérje természetű és megjelölésére a prion (proteinaceous infectious particle) elnevezést javasolta (5). Nem sokkal később Prusiner laboratóriumában izoláltak egy fehérjét (6), amelyről feltételezik, hogy módosult szerkezetű formája a kórokozóval azonos. A fehérjét prion proteinnek (PrP) nevezték el. A normál idegsejtekben és kisebb mennyiségben más szervekben is megtalálható.

Fiziológiás szerepe még nem teljesen tisztázott; valószínű, hogy részt vesz az ingerület-átvitelben, valamint a réz anyagcserében, aminek révén befolyásolja a szuperoxid-diszmutáz enzim működését (1,2,7). A prion betegségben a PrP egy kóros változata szaporodik fel (jelölése PrP^Scrapie = PrP^Sc), amely nem denaturáló detergensekben nem oldódik és proteinázokkal szemben ellenállóbb. A két fehérje aminosav-szekvenciája azonos, különbség csak másodlagos szerkezetükben van: a fiziológiás prion protein másodlagos konformációjában az a -helix, míg a kóros fehérjében a b-redőzött lemez struktúra dominál (1,2).

"PrP^Sc hipotézis" szerint a fertőzés kétféleképpen jöhet létre: vagy kívülről kerül be a szervezetbe kóros szerkezetű prion protein és a normál PrP-hez hozzátapadva annak konformációját a magáéhoz hasonlóvá alakítja, vagy az emberi, illetve állati szervezet PrP génjében található mutációk destabilizálják a molekula konformációját és magától ("de novo") létrejön a kórokozó-képződés. A PrP^Sc molekulák mindkét esetben további normál konformációjú PrP molekulákhoz kötődnek és elindítják a szerkezetváltás láncreakcióját. Egyes megfigyelések szerint a szerkezetváltozáshoz egy "chaperon" fehérje közreműködésére is szükség van (1,2).

Több kísérleti eredmény valóban alátámasztani látszik a "PrP^Sc hipotézist" (1,2,3):

1. Az egyes szervekben kimutatható PrP^Sc mennyisége általában arányos az érintett szövetek fertőzőképességével.

2. A PrP toxikus a központi idegrendszerre.

3. Valamennyi familiárisan előforduló prion betegségben a beteg PrP génjében mutáció található.

4. Transzgénikus egereken, amelyek nagy mennyiségben hordoztak idegen PrP transzgént külső fertőzés nélkül is megjelentek a prion betegség tünetei, illetve más központi idegrendszeri tünetek.

5. Azokat a transzgénikus egereket, amelyek nem tartalmaznak PrP gént, nem lehet prion betegséggel megfertőzni.

Bár a fenti megfigyelések valóban arra utalnak, hogy a PrP igen fontos szerepet játszik a prion betegségek patogenezisében, a "PrP^Sc hipotézist" sok szakember mégsem fogadja el. A leggyakrabban említett kifogás: az elmélet nem tudja megmagyarázni a prion törzsek létezését. A surlókórnak mintegy 20 törzse ismeretes, amelyek különböző inkubációs idővel okoznak fertőzést és gyakran eltérő patológiai képet is mutatnak (1,2,3). Úgy tűnik, a különböző prion törzsekkel fertőzött szövetek proteináz kezelést követően meghatározott PrP Western blot képe is általában egyedi (8,9). A "PrP^Sc hipotézis" szerint a molekula harmadlagos szerkezetében előforduló különbségek lehetnek felelősek a törzsek létezéséért (1,2); nehezen hihető azonban, hogy egy fehérjemolekula 20-féle stabil harmadlagos szerkezettel rendelkezzen. Ugyanakkor a fent említett "bizonyítékok" sem teljesen egyértelműek (3).

1. Bizonyos esetekben az érintett szövetekben nem mutatható ki PrP^Sc, mégis fertőzőek. E miatt a GSS kór egy bizonyos típusánál újabban egyesek feltételezik, hogy a kórokozó nem maga a PrP^Sc, hanem a PrP-nek egy a sejtmembránra lokalizálódó alakja (1,2).

2. A PrP központi idegrendszeri toxicitása (mindkét konformációjú molekula toxikus) csak arra utal, hogy felelős lehet a tünetek kialakulásáért, de nem feltétlenül jelenti, hogy azonos magával a kórokozóval.

3. A PrP génben mutációt hordozó személyek jelentős részén életük végéig sem alakul ki prion betegség. Ugyanakkor, mivel a BSE eredetű vCJD-t eddig csak olyan személyek kapták meg, akik PrP génjükben egy bizonyos polimorfizmust hordoztak, felmerül, hogy a polimorfizmushoz hasonlóan a PrP mutációk is nem csak a fokozott fogékonyságot közvetítik-e a prion fertőzéssel szemben.

4. Az idegen gént hordozó transzgénikus egerek szerveiben PrP^Sc-t egyáltalán nem tudtak kimutatni és a szöveteikkel végzett transzmissziós kísérletek sem voltak egyértelműek.

5. Bár a PrP gént nem hordozó egerek valóban rezisztensek prion fertőzésre, ennek más magyarázata is lehet nem csak az, hogy a PrP^Sc azonos a kórokozóval.

A kórokozóval végzett kísérleteket összefoglalva tehát azt mondhatjuk: az ágenst még nem sikerült egyértelműen azonosítani, így ezen a területen további kutatásokra van szükség.

A további kutatások lehetséges iránya

A kutatásban új irányt adhat a prion betegségek eltérő epidemiológiájának vizsgálata. Bár vannak feltételezések, ez idáig nem sikerült tisztázni miért terjednek a prion betegségek kontakt úton juhok, kecskék és szarvasok között és miért nem más specieseknél (beleértve az embert is) (3). Ugyanakkor jelentős előrelépésnek tekinthető, hogy nemrég egy amerikai kutatócsoport igazolta: a természetes scrapie-ben szenvedő juhok környezetében a szénaatkák fertőzőek (10). Bár ez a felfedezés önmagában nem magyarázza meg az epidemiológiai különbséget, mégis igen fontos, mert felhívja a figyelmet az esetleges környezeti tényezők szerepére a prion betegségek transzmissziójában. Talán nem véletlen, hogy a témával foglalkozó kutatók többségének megfigyelése szerint a surlókór juhok és kecskék között is csak természetes úton fertőződött állatok környezetében terjedt kontakt úton; mesterségesen, más állatok belső szerveivel parenterálisan, vagy szájon át fertőzött juhok környezetében nem (3). Ez arra utal, hogy a prion betegségek természetes transzmissziójában egy közti gazda játszhat szerepet, amely csak bizonyos speciesekre (juhok, kecskék, szarvasfajok) képes átvinni az infekciót és nem található meg a beteg állatok (illetve ember) belső szerveiben (3). Ennek a közti gazdának az azonosítása valószínűleg sokat segítene a valódi kórokozó felismerésében.

A kórokozó (a valódi prion) izolálásának igen nagy volna a jelentősége, mert az ágens szokatlan tulajdonságai (rezisztencia hővel, alacsony pH-val, formaldehiddel, nukleinsavat károsító fiziko-kémiai behatásokkal szemben) egyértelműen arra utalnak, hogy újfajta mikrobáról van szó, amely feltehetően a baktériumokhoz, vírusokhoz vagy gombákhoz hasonlóan egy nagyobb mikroba csoport tagja. Az új mikroba csoportba pedig a spongiform encephalopathiákon kívül minden bizonnyal számos más betegség kórokozója is beletartozik. Feltehetőleg olyan betegségek kórokozóiról van szó, amelyekről a hosszú lappangási idő és a nem fertőző betegségre jellemző szövettani kép miatt nem is gondoljuk, hogy infektívek. Elképzelhető tehát, hogy a prion azonosítása lehetővé fogja tenni számos más betegség etiológiájának és patomechanizmusának jobb megértését is (3).

Végezetül meg kell említeni, nem zárható ki, hogy a BSE-hez hasonlóan más prion betegség is átterjedhet állatról emberre, ezért célszerű óvatosnak lenni bizonyos belsőségek (mindenekelőtt az agyvelő) fogyasztásával kapcsolatban.

IRODALOM