Fizikai Szemle 2000/2. 67.o.

SZILÁRD LEO KEMOSZTÁTJÁTÓL INDULT...

Damjanovich Sándor
DOTE Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet

Őszinte tisztelettel és hálával mondok köszönetet azért a bizalomért, amellyel a Kuratórium és azok akik e kiemelkedően rangos díj odaítélésében részt vettek, megtiszteltek, hiszen még a megszolgáltnak vélt jutalom, magas kitüntetés is elsősorban kötelez, további munkára teljesítményre serkent azért, hogy az előlegezett bizalmat ezzel önmagunk előtt is igazoljuk.

Szilárd Leó élete és munkássága jól ismert előttem, nem is annyira fizikai tanulmányaim, mint középiskolai fizikatörténeti olvasmányaimból, amelyhez annak idején szüleim juttattak hozzá. A hetvenes évek közepén szoros kapcsolatba kerültem Szilárd Leó jelentős alkotásával a kemosztáttal. E.coli baktériumot akartunk nagy (egy kilogram!) mennyiségben előállítani azért, hogy abból egy akkor divatos eljárással az RNS szintézisét katalizáló enzimet (DNS függő RNS-polimerázt) olyan mennyiségben állíthassuk elő, hogy azon fizikai-kémiai, biofizikai méréseket tudjunk végezni. A próbálkozást, amely a hét öt napján mindig reggel nyolc órakor kezdődött és a szoros preparálási protokoll miatt mindig másnap hajnali háromnegyed háromkor végződött, sikeresen befejeztük. Az erre az erőfeszítésre alapozott munkáinkat, amely fluoreszcencia energiatranszfer segítségével kimutatta, hogy az enzim mekkora "buborékot" nyit fel a kettősszálú DNS-en amíg annak a kódját másolja, nagy örömünkre, nemsokára (1976) egy Kaliforniában megjelent kézikönyv is elismerően méltatta.

Kedves és megtisztelő kötelességemnek érzem, hogy a következő néhány percben megpróbáljam összefoglalni azon munkáimat, amelyek - úgy gondolom - elősegítették azt, hogy az erre illetékesek a Szilárd Leó Professzori Ösztöndíjra, erre a nagyon magas kitüntetésre méltónak találtak.

A hetvenes évek végén bizonyos mértékig válaszút előtt álltam, mert az általunk addig művelt molekuláris biofizika igazán magasszintű hazai folytatásához eszköztárunkat nem éreztem elegendőnek. Sejtbiofizika, elsősorban a sejtek külső membránjánák biofizikai vizsgálata látszott vonzó vizsgálati területnek. Az akkor uralkodó paradigma szerint az élő sejtek membránjában található fehérjék viszonylag szabadon mozoghattak a lipid közegben, amely a sejt belsejét a külvilágtól elválasztja. Erről sok alapvetően újat nem igen tudtunk volna mondani, ezért némi humorérzékkel a fennálló általánosan elfogadott elvekkel szemben, ismerve mások és magunk néhány előzetes kísérleteiben megfigyelt jelenségeket, amelyek nem teljesen illettek bele az általánosan elfogadott modellbe, azt állítottuk; hogy a sejtek membránjában a külvilág jeleit specifikusan felfogó fehérje molekulák, az úgynevezett receptorok, egymástól sok esetben nem függetlenül mozoghatnak. Feltételeztük, hogy az ilyen együttállások, együttmozgások akár genetikailag is meghatározottak lehetnek és valószínűleg igen komoly élettani és kórélettani jelentőségük is lehet. Az elmélet meghirdetésével egy időben, azonnal biofizikai vizsgálati metodikát is ajánlottam a feltételezett receptoregyüttesek, úgynevezett receptorminták vizsgálatára. Talán nem meglepő, ha bevallom; hogy a módszer amelyet javasoltam olyan volt amihez akkor idehaza nem tudtunk azonnal hozzájutni ezért a göttingeni Max Planck Intézetben ahova a Nobel-díjas Manfréd Eigen professzor segítségével már bejáratos voltam - Tom Jovin professzor laboratóriumában velük és munkatársaimmal Trón Lajos és a Szöllősi János (jelenleg mindketten professzorok) kollégáimmal vezettük be a módszert és már az első vizsgálatok a feltételezés mellett szóltak. A vizsgálat lényege az volt, hogy lézerfénnyel generált fluoreszcencia segítségével áramlási citométerben rövid idő alatt sejtek tízezreiről nyertünk információt és megállapítottuk, hogy a vizsgált sejtfelszíni receptoraik nagy hányada nem véletlenszerűen egymás mellett helyezkednek el. Különböző sejtfelszíni receptorok eloszlásait évek kitartó munkájával térképeztük és 1994-ben már két dimenziós receptormintákat is sikerült leírnunk.

A nyolcvanas-kilencvenes évek mikroszkópiai forradalma átalakította felfogásunkat arról, hogy mit lehet látni akár elektronmikroszkópos felbontásban, de ugyanakkor természetes körülmények között, olyan mikroszkópban, amelyet esetenként fény esetenként az anyag (például sejtfelszín) és más paraméterek kölcsönhatása révén üzemeltetünk. Ilyen módszerek az Atomérő Mikroszkópia (Atomic Force Microscopy), vagy a Közelmező Mikroszkópia (Scanning Nearfield Optical Microscopy). Ezekhez az eszközökhöz - az itthon is rendelkezésre álló elektronmikroszkópia mellett - külföldi barátaink révén viszonylag korán hozzájutottunk, majd e módszereket idehaza is bevezettük. Ezzel hozzájárultunk a hazai nano-technológia egyik irányának megalapozásához. Az említett - összefoglaló néven - pásztázó mikroszkópiák meglepő eredményt hoztak a sejtfelszíni receptorok eloszlásának feltárásában is. A receptorok specifikus jelzésére, technikai okokból, immunológiai módszerekkel kolloidális aranygömböket rögzítettünk, amelyek "alatt" azonban több receptorfajta is elférhetett. Meglepetésünkre ezek az aranygömbök is nem-véletlenszerűen, tehát valamilyen rendező erők hatására mintát képezve oszlottak el a sejtek felszínén. Ez a rendezettséget eláruló eloszlás természetesen az előbbi egy nagyságrenddel kisebb skálán mérhető eloszláshoz képest egy magasabb hierarchikus szintet jelentett. Érthető nyelvre fordítva a sejtmembrán receptorai tehát nem csak "szigeteket", de "szigetcsoportokat" is képeznek, amelyeknek meghatározott topográfiája van. Természetesen tudatában voltunk annak, hogy a sejtek membránja állandóan megújul, új és új membrán darabok készülnek el a sejt belsejében, amelyek a sejt membránját megújítják; és ezzel párhuzamosan bonyolult szabályok szerint a sejtmembrán más részei a sejt belsejébe jutva ott lebomlanak. Az ismert volt, hogy különböző külső ingerekre - információkra, amelyek lehetnek életfontos molekulák például hormonok, a sejtek receptorai összecsapzódhatnak, hogy ezáltal is erősítsék a hozzájuk kötődő (például hormon) molekulák sejtekre gyakorolt hatását. A fentieket is figyelembe véve felismertük, hogy statisztikus átlagban, a sejtek felszínén viszonylag stabil receptorminták találhatók.

A számos egymástól független és elvileg is különböző kísérleti úton nyert bizonyítékok halmaza bennünket meggyőzött, de sok (néha segítő, néha felületes) kritikát is kaptunk. Ezek megválaszolása, további munkát igényelve, eljuttatott bennünket oda, szilárdan hittük, hogy igazunk van. Ez még önmagában természetesen nem volt elegendő ahhoz, hogy igazunk "hasznosságáról" is meggyőződjünk. Tom Waldmann amerikai kutató felfigyelt munkáinkra és megkért arra, hogy az interleukin-2 nevű sejtnövekedési hormon receptorának környezetét feltérképezzük, vajon milyen más receptorok találhatók annak közvetlen molekuláris környezetében. Az érdeklődés gyakorlati indítéka az volt, hogy Waldmann professzor a gyógyíthatatlannak tartott úgynevezett felnőttkori T-sejtes leukémiákat úgy próbálta gyógyítani hogy a sejtfelszíni receptorok közül ahhoz a receptorhoz, ami a beteg sejteknek, mintegy jelzője volt, antitestek segítségével izotópokat juttatott el. A radioaktív izotópok, vagy esetenként toxinok, a beteg sejtek célzott kiirtásával nem csak a betegek életét hosszabbították meg jelentősen, de új sejtszintű kezelési irányzatot is képviseltek. Természetesnek tűnik ezek után, hogy a receptorok elhelyezkedésének, topográfiájának a fontossága ezen módszerek igényes alkalmazásának következtében megnövekedett. Az interleukin-2 receptor a leukémiás betegségek egy részében a beteg sejteken nagy számban megtalálható. Nehézséget okoz azonban az, hogy ez a receptor nem csak egy fehérje molekulából áll. Ezeknek a receptorrészeknek, alegységeknek az eloszlását sikerült saját módszereink (áramlási citometriás energiatranszfer) segítségével analizálni, ami segíthet a betegségek lényegének megértésében és reméljük a kezelésében is. Ezek a kérdések nem annyira egyszerűek, mint ahogy ilyen rövid ismertetés alapján annak tűnhetnek, ezért igen sok munkával néha csak nagyon kis lépést lehet tenni előre.

Az viszont bizonyos, hogy ma már a kísérletes orvostudomány, de általában a biológia látszatra "elméleti" jelentőségű eredményei napjainkban hihetetlen gyorsasággal kerülnek be a mindennapi alkalmazások körébe.

A koleszterin anyagcsere rejtelmeinek a feltárásáért Nobel-díjjal kitüntetett Goldstein mondása szerint míg a huszadik században az orvostudományi alapkutatásokat (legalábbis részben) felváltották a betegségre irányuló kutatások (probléma orientált kutatás), addig napjainkban, a 21. század küszöbén már arra is van lehetőség, hogy az egyes betegekről a modern orvosi és biológiai tudomány segítségével nyert óriási adathalmaz (laboratóriumi automaták adatainak) analízise révén betegorientált kutatásról beszéljünk. Ez távolról sem jelentheti azt, hogy az alapkutatás fontossága csökkenne, ellenkezőleg, amellett azonban új kutatási formaként jelenik meg az egyes egyedek alapos tanulmányozásából levonható következtetések általánosítása; illetve az adatok közvetlen felhasználása egyedi módon egyetlen egyén esetének a megoldására, gyógyítására.

Elvárható, hogy a biológia és az orvostudomány rejtelmeit széles társadalmi rétegek megismerjék és közösen munkálkodjanak a szakemberekkel saját életük, egészségük megóvásán és életminőségük javításán. Erre a modern természettudományos eredmények egyre szélesebb lehetőséget kínálnak.

Tisztelt ünnepi ülés. Engedtessék meg, hogy e magas kitüntetés, a Szilárd Leó díj átvétele alkalmából, amelynek szelleméhez igyekezni fogok a jövőben is tartani magamat, megköszönjem valamennyi barátomnak-tanítványomnak, annak a 6 egyetemi tanárnak és közel húsz kandidátusnak, illetve Ph.D. fokozattal rendelkező kollégának a közös munkát és a közös eredményeket, családomnak pedig azt a nyugodt hátteret, amellyel a tudományos munkámat segítették és segítik.